AlphaFold是一个人工智能程序，由DeepMind（Alphabet的子公司）开发，用于执行蛋白质结构预测。它采用深度学习技术设计，已成为计算生物学领域的里程碑式成就。该程序的第二个主要版本于2020年发布，其对大多数蛋白质靶标的预测精度可与实验方法相媲美，从而变革了结构生物学领域。
AlphaFold的开发成果获得了2024年诺贝尔化学奖的认可，该奖项由Demis Hassabis和John Jumper因蛋白质结构预测而共享，同时David Baker也因计算蛋白质设计而获奖。该程序的成功凸显了人工智能方法在解决长期科学挑战方面的强大力量。
背景
蛋白质由氨基酸链组成，这些氨基酸链会自发折叠形成对其生物学功能至关重要的三维结构。确定这些结构通常需要X射线晶体学、冷冻电子显微镜和核磁共振等技术，这些方法既昂贵又耗时。六十多年来，这些实验方法已确定了约17万种蛋白质的结构，而已知的蛋白质种类超过2亿种，遍布所有生命形式。
计算预测方法已发展数十年，其中同源建模在最佳情况下能达到接近实验技术的精度。1994年启动的蛋白质结构预测关键评估（CASP）提供了一个严格的基准测试。到2016年，对于最困难的蛋白质靶标，最佳方法的全局距离测试（GDT）得分仅为40分左右（满分100分）。AlphaFold于2018年首次参加CASP，采用了人工智能方法。
AlphaFold 1（2018年）
AlphaFold 1建立在2010年代的工作基础上，该工作分析了大型蛋白质序列数据库，以寻找不同残基之间的协同变化。此类协同变化暗示了残基之间的物理邻近性，即使这些残基在序列上不相邻，从而可以推断接触图。AlphaFold 1通过预测残基间距离的概率分布来扩展这一思路，有效构建了距离图，并利用先进的机器学习方法进行推断。
2018年12月，AlphaFold 1在第13届CASP竞赛中总体排名第一。它在最困难的靶标上表现尤为出色，这些靶标没有可用的现有模板结构。然而，其代码并未公开，仅用于运行CASP序列。
AlphaFold 2（2020年）
AlphaFold 2于2020年11月参加CASP14竞赛，其架构与此前版本有显著不同。AlphaFold 1使用独立训练的模块并结合基于物理的能量势函数。AlphaFold 2则用相互连接的子网络取代了这些模块，形成一个单一的、可端到端训练的模型，基于模式识别进行预测。最后，通过基于AMBER力场的能量最小化，应用局部物理约束进行精修。
该系统的关键是由两个模块组成，据信采用了Transformer架构，逐步细化氨基酸残基之间以及残基与输入序列比对之间的位置关系信息。该程序在蛋白质数据银行（Protein Data Bank）中超过17万个蛋白质结构上进行了训练，使用了100至200个GPU。训练数据还包括Big Fantastic Database，其中包含65,983,866个蛋白质家族，以多序列比对和隐马尔可夫模型表示，覆盖了参考数据库、宏基因组和宏转录组中超过22亿个蛋白质序列。
在CASP14竞赛中，AlphaFold 2在约三分之二的靶标上GDT得分超过90分（满分100分代表与实验结构完全匹配）。这一结果被描述为“惊人”和“变革性”。然而，一些研究人员指出，其对约三分之一的靶标预测精度不足，且蛋白质折叠的基本机制仍未完全阐明。
发表与影响
2021年7月15日，AlphaFold 2的论文发表在《自然》杂志上，同时公开了源代码和物种蛋白质组数据库。截至2025年11月，该论文已被引用近43,000次。其发布使蛋白质结构预测工具惠及全球研究人员，加速了药物发现、酶设计和疾病机制理解等领域的研究。
Hassabis和Jumper此前曾因领导AlphaFold项目而获得2023年生命科学突破奖和阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。2024年诺贝尔化学奖进一步巩固了这一成就的重要意义。
AlphaFold 3与后续发展
AlphaFold 3于2024年5月8日发布，将预测范围扩展至蛋白质与DNA、RNA、配体及离子的复合物。与现有方法相比，它在蛋白质与其他分子相互作用方面的预测精度至少提高了50%。
2026年，谷歌宣布AlphaFold团队已解散，大多数成员被重新分配至Gemini项目，其他人则转入Isomorphic Labs或离开公司。AlphaFold的遗产通过其开源代码及其方法在生物学研究中的广泛采用得以延续。