AlphaFold는 Alphabet의 자회사인 DeepMind가 개발한 인공지능 프로그램으로, 단백질 구조 예측을 수행한다. 이 프로그램은 딥러닝 기법을 사용하여 설계되었으며, 계산 생물학 분야에서 획기적인 성과로 평가받는다. 2020년에 공개된 두 번째 주요 버전은 대부분의 단백질 표적에 대해 실험적 방법에 필적하는 정확도를 입증하며 구조 생물학 분야를 혁신적으로 변화시켰다.
AlphaFold의 개발은 2024년 노벨 화학상으로 인정받았으며, 이 상은 단백질 구조 예측에 기여한 Demis Hassabis와 John Jumper, 그리고 계산적 단백질 설계에 기여한 David Baker에게 공동 수여되었다. 이 프로그램의 성공은 오랜 과학적 난제를 해결하는 데 있어 인공지능 접근법의 힘을 부각시켰다.
배경
단백질은 아미노산 사슬로 구성되어 있으며, 이들은 생물학적 기능에 필수적인 3차원 구조로 자발적으로 접힌다. 이러한 구조를 실험적으로 결정하려면 X선 결정학, 극저온 전자 현미경, 핵자기 공명 분광법과 같은 기술이 필요하며, 이들은 모두 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸린다. 60년 이상 동안 이러한 방법으로 약 17만 개의 단백질 구조가 규명되었지만, 모든 생명체에 존재하는 것으로 알려진 2억 개 이상의 단백질에 비하면 극히 일부에 불과하다.
계산적 예측 방법은 수십 년 동안 개발되어 왔으며, 상동성 모델링은 최상의 경우 실험적 기법에 근접한 정확도를 달성했다. 1994년에 시작된 단백질 구조 예측 평가 대회(CASP)는 엄격한 기준을 제공했다. 2016년까지 최고의 방법들은 가장 어려운 단백질 표적에 대해 전역 거리 테스트(GDT)에서 약 40점(100점 만점)에 그쳤다. AlphaFold는 2018년에 처음으로 CASP에 참가하여 AI 딥러닝 접근법을 선보였다.
AlphaFold 1 (2018)
AlphaFold 1은 2010년대에 개발된 연구를 기반으로 하여, 관련 단백질 서열의 대규모 데이터베이스를 분석해 서로 다른 잔기 간의 상관적 변화를 찾아내는 방식으로 구축되었다. 이러한 상관관계는 서열상에서 연속적이지 않더라도 잔기 간의 물리적 근접성을 시사하며, 이를 통해 접촉 지도를 추정할 수 있었다. AlphaFold 1은 이 접근법을 확장하여 잔기 간 거리의 확률 분포를 예측함으로써 사실상 거리 지도를 생성했고, 예측을 위해 고급 학습 방법을 사용했다.
2018년 12월, AlphaFold 1은 제13회 CASP 대회에서 종합 1위를 차지했다. 특히 기존의 템플릿 구조가 없는 가장 어려운 표적에서 뛰어난 성과를 보였다. 그러나 CASP 서열 실행을 제외하고는 코드가 공개적으로 제공되지 않았다.
AlphaFold 2 (2020)
2020년 11월 CASP14에 참가한 AlphaFold 2는 이전 버전과 비교해 상당한 아키텍처 변화를 보여주었다. AlphaFold 1이 별도로 학습된 모듈을 물리 기반 에너지 포텐셜과 결합한 반면, AlphaFold 2는 이를 패턴 인식에 기반한 단일하고 미분 가능한 종단 간(end-to-end) 모델을 형성하는 상호 연결된 하위 네트워크로 대체했다. 마지막 정제 단계에서는 AMBER 힘장(force field)을 기반으로 한 에너지 최소화를 통해 국소적 물리적 제약을 적용했다.
이 시스템의 핵심은 트랜스포머를 사용하는 두 개의 모듈로, 입력 정렬에서 아미노산 잔기 간의 관계와 위치 및 서열 간의 관계를 점진적으로 정제하는 방식으로 설계되었다. 이 프로그램은 단백질 데이터 뱅크(Protein Data Bank)의 17만 개 이상의 단백질 구조와 100~200개의 GPU를 사용하여 학습되었다. 학습 데이터에는 참조 데이터베이스, 메타유전체, 메타전사체에서 얻은 22억 개 이상의 단백질 서열을 포함하는 65,983,866개의 단백질 패밀리로 구성된 Big Fantastic Database도 포함되었다.
CASP14에서 AlphaFold 2는 약 3분의 2의 단백질에 대해 GDT에서 90점 이상을 기록했으며, 여기서 100점은 실험 구조와의 완전한 일치를 의미한다. 이는 "경이적"이고 "혁신적"인 성과로 평가되었다. 그러나 일부 연구자들은 나머지 3분의 1의 예측에 대해서는 정확도가 충분하지 않으며, 단백질 접힘의 근본적인 메커니즘은 여전히 해결되지 않은 과제로 남아 있다고 지적했다.
공개와 영향
2021년 7월 15일, AlphaFold 2에 관한 논문이 Nature 저널에 게재되었고, 오픈소스 소프트웨어와 종별 프로테옴 검색 가능한 데이터베이스도 함께 공개되었다. 2025년 11월 기준으로 이 논문은 약 43,000회 인용되었다. 이러한 공개는 전 세계 연구자들이 단백질 구조 예측을 활용할 수 있게 하여, 신약 개발, 효소 설계, 질병 메커니즘 이해 분야의 연구를 크게 가속화했다.
Hassabis와 Jumper는 2023년에 이미 생명과학 부문 브레이크스루 상(Breakthrough Prize)과 앨버트 래스커 기초 의학 연구상(Albert Lasker Award for Basic Medical Research)을 수상한 바 있다. 2024년 노벨 화학상 수상은 이러한 성과의 중요성을 더욱 공고히 했다.
AlphaFold 3와 이후
AlphaFold 3는 2024년 5월 8일에 발표되었으며, 예측 범위를 단백질과 DNA, RNA, 리간드, 이온 간의 복합체 상호작용으로 확장했다. 기존 방법과 비교하여 단백질 분자 간 상호작용 예측 정확도가 최소 50% 향상된 것으로 나타났다.
2026년, Google은 AlphaFold 팀이 해체되었으며 대부분의 구성원이 Gemini 프로젝트로 재배치되었고, 일부는 Isomorphic Labs로 이동하거나 회사를 떠났다고 발표했다. 그럼에도 불구하고 AlphaFold의 유산은 오픈소스 코드와 생물학 연구에서의 광범위한 채택을 통해 계속 이어지고 있다.