AlphaFold 是由DeepMind（Alphabet 的子公司）开发的一款人工智能程序，用于蛋白质结构预测。它采用深度学习技术设计，已成为计算生物学领域的一项里程碑式成就。该程序的第二个主要版本于 2020 年发布，在大多数蛋白质靶标上的预测精度已达到与实验方法相当的水平，从而改变了结构生物学领域。
AlphaFold 的开发工作获得了 2024 年诺贝尔化学奖的认可，该奖项共同授予了 Demis Hassabis 和 John Jumper，以表彰他们在蛋白质结构预测方面的贡献，以及 David Baker 在蛋白质计算设计方面的成就。该程序的成功凸显了人工智能方法在解决长期科学挑战方面的巨大潜力。
背景
蛋白质由氨基酸链组成，这些链会自发折叠形成对其生物学功能至关重要的三维结构。通过实验手段测定这些结构通常需要 X 射线晶体学、冷冻电子显微镜和核磁共振等技术，而这些方法既昂贵又耗时。六十多年来，这些方法仅解析了约 17 万个蛋白质的结构，而已知的蛋白质总数却超过 2 亿种，遍布所有生命形式。
计算预测方法的发展已有数十年历史，其中同源建模在最佳情况下能达到接近实验方法的精度。1994 年发起的蛋白质结构预测关键评估（CASP）为该方法提供了严格的评测基准。截至 2016 年，最优秀的方法在最困难的蛋白质靶标上的全局距离测试（GDT）得分也仅为 40 分左右（满分 100 分）。AlphaFold 于 2018 年首次参加 CASP，采用了人工智能深度学习方法。
AlphaFold 1（2018）
AlphaFold 1 建立在 2010 年代的研究基础之上，这些研究通过分析大量相关蛋白质序列数据库，寻找不同残基之间的协同突变。此类相关性往往暗示残基在空间上的邻近关系，从而可以推断残基接触图谱。AlphaFold 1 在此基础上进一步扩展，直接预测残基间距离的概率分布，从而构建距离图谱，并采用先进的推理方法进行结构解析。
2018 年 12 月，AlphaFold 1 在第 13 届 CASP 竞赛中总成绩排名第一，尤其在最具挑战性的靶标（即缺乏已知模板结构的蛋白质）上表现突出。然而，该程序的代码并未公开，仅用于 CASP 竞赛中的序列运行。
AlphaFold 2（2020）
AlphaFold 2 参加了 2020 年 11 月举行的 CASP14 竞赛，在架构上与其前身相比有了重大变革。AlphaFold 1 采用独立训练的模块并结合基于物理的能量势函数，而 AlphaFold 2 则改用相互连接的子网络，构建了一个端到端可微分的单一模型，基于模式识别进行结构预测。其最终优化步骤利用基于 AMBER 力场的能量最小化方法，对局部结构施加物理约束。
该系统的关键在于两个核心模块，它们被认为采用了Transformer架构，通过逐步精化氨基酸残基之间的关系以及序列位置与输入比对之间的关系来提升预测精度。该程序使用超过 17 万个来自蛋白质数据库（PDB）的蛋白质结构进行训练，动用了 100 至 200 块 GPU。训练数据还包括 Big Fantastic Database，其中包含 65,983,866 个蛋白质家族，以多序列比对和隐马尔可夫模型的形式呈现，覆盖了来自参考数据库、宏基因组和宏转录组的超过 22 亿条蛋白质序列。
在 CASP14 中，AlphaFold 2 在约三分之二的蛋白质靶标上 GDT 得分超过 90 分（满分 100 分，代表与实验结构完全一致）。这一表现被评价为“令人震惊”和“具有变革意义”。然而，也有研究人员指出，对于三分之一的预测结果，其精度仍不够理想，且蛋白质折叠的根本机制问题尚未完全解决。
发表与影响
2021 年 7 月 15 日，AlphaFold 2 的研究论文发表在《自然》（Nature）期刊上，同时发布了开源软件以及一个可检索的物种蛋白质组数据库。截至 2025 年 11 月，该论文已被引用近 43,000 次。AlphaFold 2 的发布使全球研究人员都能便捷地进行蛋白质结构预测，极大地加速了药物研发、酶工程以及对疾病机制的理解等领域的进展。
Hassabis 和 Jumper 此前已于 2023 年因领导 AlphaFold 项目而获得生命科学突破奖和拉斯克基础医学研究奖。2024 年诺贝尔化学奖的授予进一步巩固了这项成就的历史意义。
AlphaFold 3 与后续发展
2024 年 5 月 8 日，AlphaFold 3 正式发布，其预测范围扩展至蛋白质与 DNA、RNA、配体及离子等分子的复合物结构。与现有方法相比，它在蛋白质与其他分子相互作用的预测精度上至少提升了 50%。
2026 年，谷歌宣布解散 AlphaFold 团队，大部分成员被调往 Gemini 项目，另有一些成员加入 Isomorphic Labs 或离开公司。AlphaFold 的遗产通过其开源代码以及在生物学研究中的广泛采用得以延续。