AlphaFold est un programme d'intelligence artificielle développé par DeepMind, une filiale d'Alphabet, qui effectue des prédictions de structure protéique. Il est conçu à l'aide de techniques de apprentissage profond et est devenu une réalisation marquante en biologie computationnelle. La deuxième version majeure du programme, publiée en 2020, a démontré une précision comparable aux méthodes expérimentales pour la plupart des cibles protéiques, transformant le domaine de la biologie structurale.
Le développement d'AlphaFold a été reconnu par le prix Nobel de chimie 2024, décerné conjointement à Demis Hassabis et John Jumper pour la prédiction de structure protéique, ainsi qu'à David Baker pour la conception computationnelle de protéines. Le succès du programme a souligné la puissance des approches d'intelligence artificielle pour résoudre des défis scientifiques de longue date.
Contexte
Les protéines sont constituées de chaînes d'acides aminés qui se replient spontanément pour former les structures tridimensionnelles essentielles à leur fonction biologique. La détermination expérimentale de ces structures nécessite des techniques telles que la cristallographie aux rayons X, la cryo-microscopie électronique et la résonance magnétique nucléaire, toutes coûteuses et chronophages. En plus de 60 ans, ces méthodes ont identifié les structures d'environ 170 000 protéines, alors que plus de 200 millions de protéines connues existent dans toutes les formes de vie.
Des méthodes de prédiction computationnelle ont été développées pendant des décennies, avec la modélisation par homologie atteignant une précision proche des techniques expérimentales dans les meilleurs cas. Le Critical Assessment of Structure Prediction (CASP), lancé en 1994, a fourni un benchmark rigoureux. En 2016, les meilleures méthodes ne marquaient qu'environ 40 sur 100 au test de distance globale (GDT) pour les protéines les plus difficiles. AlphaFold a participé pour la première fois au CASP en 2018, utilisant une approche d'apprentissage profond par IA.
AlphaFold 1 (2018)
AlphaFold 1 s'appuyait sur des travaux des années 2010 qui analysaient de grandes bases de données de séquences protéiques apparentées pour trouver des changements corrélés à différents résidus. De telles corrélations suggèrent une proximité physique même lorsque les résidus ne sont pas consécutifs dans la séquence, permettant d'estimer des cartes de contacts. AlphaFold 1 a étendu cela en prédisant une distribution de probabilité pour les distances entre résidus, créant effectivement une carte de distances, et a utilisé des méthodes d'apprentissage avancées pour l'inférence.
En décembre 2018, AlphaFold 1 s'est classé premier au classement général de la 13e compétition CASP. Il a été particulièrement performant sur les cibles les plus difficiles, où aucune structure modèle existante n'était disponible. Cependant, le code n'a pas été rendu publiquement disponible, sauf pour exécuter les séquences CASP.
AlphaFold 2 (2020)
AlphaFold 2, qui a participé au CASP14 en novembre 2020, a représenté une rupture architecturale significative par rapport à son prédécesseur. AlphaFold 1 utilisait des modules entraînés séparément combinés à un potentiel énergétique basé sur la physique. AlphaFold 2 a remplacé cela par des sous-réseaux interconnectés formant un modèle unique, différenciable et de bout en bout, basé sur la reconnaissance de motifs. Une étape de raffinement finale appliquait des contraintes physiques locales via une minimisation d'énergie basée sur le champ de force AMBER.
Les éléments clés du système étaient deux modules supposés utiliser une conception de transformeur, affinant progressivement les informations sur les relations entre les résidus d'acides aminés et entre les positions et séquences dans l'alignement d'entrée. Le programme a été entraîné sur plus de 170 000 structures protéiques de la Protein Data Bank en utilisant entre 100 et 200 GPU. Les données d'entraînement comprenaient également la Big Fantastic Database, contenant 65 983 866 familles de protéines représentées sous forme d'alignements de séquences multiples et de modèles de Markov cachés, couvrant plus de 2,2 milliards de séquences protéiques provenant de bases de données de référence, de métagénomes et de métatranscriptomes.
Au CASP14, AlphaFold 2 a obtenu un score supérieur à 90 au GDT pour environ deux tiers des protéines, où 100 représente une correspondance complète avec la structure expérimentale. Cela a été décrit comme "stupéfiant" et "transformationnel". Cependant, certains chercheurs ont noté une précision insuffisante pour un tiers des prédictions et que le mécanisme sous-jacent du repliement des protéines restait non résolu.
Publication et Impact
Le 15 juillet 2021, l'article sur AlphaFold 2 a été publié dans Nature, accompagné d'un logiciel open-source et d'une base de données consultable des protéomes d'espèces. En novembre 2025, l'article avait été cité près de 43 000 fois. La publication a rendu la prédiction de structure protéique accessible aux chercheurs du monde entier, accélérant les travaux dans la découverte de médicaments, la conception d'enzymes et la compréhension des mécanismes de maladies.
Hassabis et Jumper avaient auparavant remporté le Breakthrough Prize en sciences de la vie et le prix Albert Lasker pour la recherche médicale fondamentale en 2023 pour leur direction du projet AlphaFold. Le prix Nobel de chimie 2024 a encore renforcé l'importance de cette réalisation.
AlphaFold 3 et Conséquences
AlphaFold 3 a été annoncé le 8 mai 2024, étendant les prédictions aux complexes de protéines avec l'ADN, l'ARN, les ligands et les ions. Il a montré une amélioration d'au moins 50 % de la précision pour les interactions protéiques avec d'autres molécules par rapport aux méthodes existantes.
En 2026, Google a annoncé que l'équipe AlphaFold avait été dissoute, la plupart des membres étant réaffectés au projet Gemini, tandis que d'autres ont rejoint Isomorphic Labs ou ont quitté l'entreprise. L'héritage d'AlphaFold se poursuit à travers son code open-source et l'adoption généralisée de ses méthodes dans la recherche biologique.