血浆癌症可能性是计算肿瘤学中的一个概念，指根据血浆中发现的分子和细胞信号估计恶性肿瘤存在的统计概率。血浆是血液的液体成分，携带肿瘤脱落的游离DNA（cfDNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、蛋白质、代谢物和细胞外囊泡。高通量测序和机器学习的进展使得整合这些信号以生成可能性评分（通常称为癌症可能性评分）的模型得以开发，该评分可指导进一步诊断影像学或活检的临床决策。
这一概念源于液体活检这一更广泛的领域，其目标是替代或补充侵入性组织取样。2010年代的早期研究表明，血浆中可以检测到ctDNA突变，但对早期癌症的敏感性有限。整合多种分析物类型（如甲基化模式、片段组学和蛋白质生物标志物）提高了性能，从而催生了多癌种早期检测（MCED）测试。这些测试通常报告一个可能性评分和预测的组织来源，使得对缺乏标准筛查方式的癌症进行筛查成为可能。
生物学基础
血浆含有来自全身凋亡和坏死细胞释放的核酸混合物。在癌症患者中，一部分cfDNA来源于肿瘤细胞，携带体细胞突变、拷贝数改变和异常甲基化模式。ctDNA的浓度随肿瘤负荷、血管分布和更新率而变化。此外，肿瘤分泌特定蛋白质和糖蛋白，如癌胚抗原（CEA）和癌抗原125（CA-125），这些长期被用作血清生物标志物，尽管敏感性和特异性有限。
近期研究聚焦于片段组学，即分析cfDNA片段大小和末端基序。肿瘤来源的片段往往较短，且与正常cfDNA相比表现出不同的末端序列。机器学习模型可以利用这些细微模式来区分癌症与非癌症样本。基于甲基化的方法（如靶向CpG岛）提供了另一层信息，因为癌症基因组通常表现出广泛的低甲基化和启动子区域的局灶性高甲基化。
机器学习方法
从血浆数据估计癌症可能性通常涉及监督学习。模型在已知癌症病例和健康对照队列上进行训练，输入特征来自测序或蛋白质组学检测。常用算法包括逻辑回归、随机森林和梯度提升，但深度学习方法已获得关注。神经网络，特别是残差网络和用于图像样甲基化图谱的U-Net变体，能够捕捉复杂的非线性关系。
特征工程至关重要。原始测序数据被转换为诸如突变等位基因分数、甲基化β值、片段大小分布和拷贝数谱等特征。训练前通常应用主成分分析等降维技术。模型输出0到1之间的概率评分，并选择阈值以平衡敏感性和特异性。校准对于确保评分反映真实可能性至关重要，通常通过等渗回归或Platt缩放实现。
训练需要大型、注释良好的数据集。癌症基因组图谱（TCGA）等公共资源提供基因组和临床数据，但基于血浆的数据集较为稀缺。包括GRAIL（现为Illumina的一部分）在内的多家公司已从临床试验中生成了专有数据集。人工智能在该领域的使用引发了关于可解释性的问题，促使研究采用SHAP值等可解释AI方法来识别驱动可能性评分的特征。
临床应用
主要应用是早期癌症检测。MCED测试旨在识别治疗更有效的阶段的癌症。例如，GRAIL开发的Galleri测试使用靶向甲基化分析和机器学习分类器来检测超过50种癌症类型。在PATHFINDER研究中，该测试显示出99.5%的特异性和43.1%的阳性预测值，意味着在阳性结果中，43.1%被确认为患有癌症。该测试还以高准确度预测组织来源，指导后续诊断检查。
在筛查之外，血浆癌症可能性用于微小残留病（MRD）监测。在治愈性手术后，对连续血浆样本进行ctDNA分析；可能性评分上升表明复发。该方法已被证明可在影像学检查前数月检测到复发。在转移性环境中，该评分可反映治疗反应，ctDNA水平下降与肿瘤缩小相关。
该概念还为无症状遗传性癌症综合征个体的风险分层提供信息。对于BRCA1或BRCA2突变携带者，基于血浆的测试可能补充现有监测方案，尽管临床效用的证据仍在涌现。
挑战与局限性
若干挑战阻碍了广泛采用。早期癌症的敏感性仍不理想，尤其是I期疾病，其中ctDNA水平通常低于检测限。意义未明的克隆性造血（CHIP）可产生假阳性，因为血细胞中的突变被误认为肿瘤来源信号。为缓解这一问题，检测通常并行测序白细胞以减去背景突变。
成本是重大障碍。cfDNA的全基因组测序昂贵，所需计算基础设施也相当可观。报销政策正在演变，但许多测试尚未被保险覆盖。监管批准因司法管辖区而异；在美国，FDA已授予一些MCED测试突破性设备认定，但全面批准需要前瞻性临床试验证明死亡率获益。
可解释性和偏差也是关注点。在主要欧洲血统人群上训练的模型可能在其他群体中表现不佳，导致差异。目前正在努力使训练队列多样化，并在不同种族中验证测试。
未来方向
研究正在探索将基于血浆的可能性评分与其他数据模态整合，如人工智能分析的影像学和电子健康记录。多模态模型可以提高准确性并提供更个性化的风险评估。使用大型语言模型解析临床笔记并提取相关特征是一个新兴领域。
测序技术的进步，如纳米孔平台，可能降低成本并缩短周转时间。AWS Trainium和其他专用硬件可以加速临床环境中的模型推理。此外，标准化参考材料和基准框架的开发将促进不同测试的比较。
纵向研究需要确定基于血浆的可能性评分在降低癌症死亡率方面的临床效用。英国NHS-Galleri试验招募了14万名参与者，预计将提供确凿证据。如果成功，血浆癌症可能性可能成为预防性医疗保健的常规组成部分。