AlphaFold é um programa de inteligência artificial desenvolvido pela DeepMind, uma subsidiária da Alphabet, que realiza previsões de estrutura de proteínas. Ele é projetado usando técnicas de Deep learning e tornou-se uma conquista marcante na biologia computacional. A segunda versão principal do programa, lançada em 2020, demonstrou precisão comparável a métodos experimentais para a maioria dos alvos proteicos, transformando o campo da biologia estrutural.
O desenvolvimento do AlphaFold foi reconhecido com o Prêmio Nobel de Química de 2024, concedido conjuntamente a Demis Hassabis e John Jumper pela previsão de estrutura de proteínas, juntamente com David Baker pelo design computacional de proteínas. O sucesso do programa destacou o poder das abordagens de Artificial intelligence na resolução de desafios científicos de longa data.
Histórico
As proteínas consistem em cadeias de aminoácidos que se dobram espontaneamente para formar as estruturas tridimensionais essenciais à sua função biológica. Determinar essas estruturas experimentalmente requer técnicas como cristalografia de raios X, criomicroscopia eletrônica e ressonância magnética nuclear, todas caras e demoradas. Ao longo de 60 anos, esses métodos identificaram estruturas para cerca de 170.000 proteínas, enquanto mais de 200 milhões de proteínas conhecidas existem em todas as formas de vida.
Métodos computacionais de previsão foram desenvolvidos por décadas, com a modelagem por homologia alcançando precisão próxima às técnicas experimentais nos melhores casos. A Avaliação Crítica de Previsão de Estrutura (CASP), lançada em 1994, forneceu um referencial rigoroso. Em 2016, os melhores métodos pontuavam apenas cerca de 40 em 100 no teste de distância global (GDT) para as proteínas mais difíceis. O AlphaFold entrou pela primeira vez na CASP em 2018, usando uma abordagem de aprendizado profundo com IA.
AlphaFold 1 (2018)
O AlphaFold 1 foi construído sobre trabalhos dos anos 2010 que analisavam grandes bancos de dados de sequências de proteínas relacionadas para encontrar mudanças correlacionadas em diferentes resíduos. Tais correlações sugerem proximidade física mesmo quando os resíduos não são consecutivos na sequência, permitindo a estimativa de mapas de contato. O AlphaFold 1 estendeu isso prevendo uma distribuição de probabilidade para distâncias entre resíduos, criando efetivamente um mapa de distâncias, e usou métodos avançados de aprendizado para inferência.
Em dezembro de 2018, o AlphaFold 1 ficou em primeiro lugar geral na 13ª competição CASP. Ele foi particularmente bem-sucedido nos alvos mais difíceis, onde nenhuma estrutura de modelo existente estava disponível. No entanto, o código não foi disponibilizado publicamente, exceto para executar sequências da CASP.
AlphaFold 2 (2020)
O AlphaFold 2, que competiu na CASP14 em novembro de 2020, representou uma mudança arquitetural significativa em relação ao seu predecessor. O AlphaFold 1 usava módulos treinados separadamente combinados com um potencial de energia baseado em física. O AlphaFold 2 substituiu isso por sub-redes interconectadas formando um único modelo ponta a ponta, diferenciável, baseado em reconhecimento de padrões. Uma etapa final de refinamento aplicou restrições físicas locais usando minimização de energia baseada no campo de força AMBER.
Chave para o sistema foram dois módulos que se acredita usarem um design Transformer (architecture), refinando progressivamente informações sobre relações entre resíduos de aminoácidos e entre posições e sequências no alinhamento de entrada. O programa foi treinado em mais de 170.000 estruturas de proteínas do Protein Data Bank usando entre 100 e 200 GPUs. Os dados de treinamento também incluíram o Big Fantastic Database, contendo 65.983.866 famílias de proteínas representadas como alinhamentos de múltiplas sequências e modelos ocultos de Markov, cobrindo mais de 2,2 bilhões de sequências de proteínas de bancos de dados de referência, metagenomas e metatranscriptomas.
Na CASP14, o AlphaFold 2 pontuou acima de 90 no GDT para aproximadamente dois terços das proteínas, onde 100 representa uma correspondência completa com a estrutura experimental. Isso foi descrito como "espantoso" e "transformador". No entanto, alguns pesquisadores notaram precisão insuficiente para um terço das previsões e que o mecanismo subjacente do dobramento de proteínas permanecia não resolvido.
Publicação e Impacto
Em 15 de julho de 2021, o artigo do AlphaFold 2 foi publicado na Nature juntamente com software de código aberto e um banco de dados pesquisável de proteomas de espécies. Em novembro de 2025, o artigo havia sido citado quase 43.000 vezes. O lançamento tornou a previsão de estrutura de proteínas acessível a pesquisadores em todo o mundo, acelerando o trabalho em descoberta de medicamentos, design de enzimas e compreensão de mecanismos de doenças.
Hassabis e Jumper já haviam ganho o Prêmio Breakthrough em Ciências da Vida e o Prêmio Albert Lasker de Pesquisa Médica Básica em 2023 por sua liderança no projeto AlphaFold. O Prêmio Nobel de Química de 2024 consolidou ainda mais a importância da conquista.
AlphaFold 3 e Desdobramentos
O AlphaFold 3 foi anunciado em 8 de maio de 2024, estendendo as previsões a complexos de proteínas com DNA, RNA, ligantes e íons. Ele mostrou uma melhoria mínima de 50% na precisão para interações de proteínas com outras moléculas em comparação com métodos existentes.
Em 2026, o Google anunciou que a equipe do AlphaFold havia sido dissolvida, com a maioria dos membros realocada para trabalhar no Gemini, enquanto outros se mudaram para a Isomorphic Labs ou deixaram a empresa completamente. O legado do AlphaFold continua através de seu código de código aberto e da adoção generalizada de seus métodos na pesquisa biológica.