AlphaFold 2020은 Alphabet의 자회사인 DeepMind가 개발한 인공지능 프로그램으로, 딥러닝 기술을 사용하여 아미노산 서열로부터 단백질 구조를 예측한다. 2020년 11월에 열린 제14회 단백질 구조 예측 평가 대회(CASP14)에서 이 프로그램은 전례 없는 정확도를 달성했으며, 테스트된 단백질의 약 3분의 2에서 전역 거리 테스트(GDT) 점수가 90점 이상을 기록했다. 여기서 100점은 실험적으로 결정된 구조와 완전히 일치함을 의미한다. 연구자들은 이 결과를 "놀라운" 및 "변혁적인" 것으로 평가했지만, 일부에서는 예측의 3분의 1에 대해서는 정확도가 여전히 부족하며 단백질 접힘의 근본적인 메커니즘은 여전히 해결되지 않은 과제로 남아 있다고 지적했다.
배경
단백질은 생물학적 기능을 이해하는 데 필수적인 3차원(3-D) 구조로 자발적으로 접히는 아미노산 사슬로 구성된다. X선 결정학, 극저온 전자 현미경, 핵자기 공명(NMR)과 같은 실험적 방법은 비용이 많이 들고 시간이 많이 소요된다. 60년 이상 동안 이러한 방법으로 약 170,000개의 단백질 구조가 결정되었지만, 모든 생명체에 존재하는 것으로 알려진 단백질은 2억 개 이상이다. 분자 진화에 기반한 상동성 모델링을 포함한 계산적 예측 방법은 1994년에 과학계에 도전 과제를 제시하기 위해 시작된 CASP의 평가에 따르면, 2016년까지 가장 어려운 단백질에 대해 GDT 점수가 100점 만점에 약 40점에 불과했다. AlphaFold는 2018년에 AI 딥러닝 접근 방식을 사용하여 CASP에 처음 참가했다.
알고리즘
DeepMind는 공공 저장소인 Protein Data Bank에 있는 170,000개 이상의 단백질 구조와 서열 데이터를 사용하여 프로그램을 훈련시켰다. 이 시스템은 더 큰 문제의 일부를 식별하고 이를 전체적인 해결책으로 조합하는 딥러닝 기술인 어텐션 네트워크의 한 형태를 사용한다. 훈련은 100~200개의 GPU에서 수행되었다.
AlphaFold 1 (2018)
2018년 12월 CASP13에서 우승한 AlphaFold 1은 관련 단백질 서열의 대규모 데이터베이스를 분석하여 비연속적인 잔기 간의 상관된 변화를 찾아내어 물리적 근접성을 시사한 이전 연구를 기반으로 했다. 이는 잔기 간 거리에 대한 확률 분포를 추정하여 접촉 지도를 거리 지도로 효과적으로 변환하고, 더 고급 학습 방법을 사용함으로써 이를 확장했다. 코드는 CASP 서열에서 실행하는 경우를 제외하고 공개적으로 제공되지 않았다.
AlphaFold 2 (2020)
2020년 버전은 이전 버전과 크게 다르다. AlphaFold 1은 물리학 기반 에너지 포텐셜과 결합된 별도로 훈련된 모듈을 사용한 반면, AlphaFold 2는 이를 패턴 인식에 기반한 단일의 미분 가능한 종단 간 모델을 형성하는 상호 연결된 하위 네트워크로 대체했으며, 통합된 방식으로 훈련되었다. 신경망 수렴 후, 최종 정제 단계에서는 AMBER 힘장에 기반한 에너지 최소화를 사용하여 국소 물리적 제약을 적용하며, 이는 예측된 구조를 약간만 조정한다. 주요 구성 요소에는 아미노산 잔기 간의 관계와 입력 정렬에서 위치와 서열 간의 관계에 대한 정보를 점진적으로 정제하는 두 개의 모듈이 포함되며, 이는 Transformer (architecture) 설계에 기반한 것으로 추정된다. 메타게놈 데이터의 포함은 다중 서열 정렬 품질을 개선했으며, 훈련 데이터는 참조 데이터베이스, 메타게놈 및 메타전사체에서 2,204,359,010개의 단백질 서열을 포함하는 65,983,866개의 단백질 패밀리로 구성된 맞춤형 Big Fantastic Database에서 제공되었다.
영향과 인정
AlphaFold 2의 CASP14 결과는 널리 인정받았다. 2021년 7월 15일, 이 논문은 오픈 소스 소프트웨어와 종별 프로테옴의 검색 가능한 데이터베이스와 함께 Nature에 사전 공개 논문으로 게재되었다. 2025년 11월 기준으로 이 논문은 약 43,000회 인용되었다. Demis Hassabis와 John Jumper는 "단백질 구조 예측"으로 2024년 노벨 화학상의 절반을 공동 수상했으며, David Baker는 "계산적 단백질 설계"로 나머지 절반을 수상했다. 그들은 이전에 2023년 생명과학 부문 브레이크스루 상과 앨버트 래스커 기초 의학 연구상을 수상한 바 있다. 그러나 일부 연구자들은 예측의 3분의 1에 대해서는 정확도가 부족하며 프로그램이 단백질 접힘의 근본적인 규칙을 밝혀내지 못해 단백질 접힘 문제가 여전히 해결되지 않은 과제로 남아 있다고 지적했다.
유산
AlphaFold 3는 2024년 5월 8일에 발표되었으며, 단백질이 DNA, RNA, 리간드 및 이온과 형성하는 복합체의 구조를 예측할 수 있고, 기존 방법과 비교하여 다른 분자와의 단백질 상호 작용 정확도에서 최소 50%의 개선을 보여주었다. 2026년, Google은 AlphaFold 팀이 해체되었으며 대부분의 구성원이 Gemini 작업에 재배정되고 다른 구성원은 Isomorphic Labs로 이동하거나 회사를 완전히 떠났다고 발표했다. 2020년의 돌파구는 생물학에 대한 머신 러닝 적용의 이정표로 남아 있으며, 복잡한 과학적 문제를 해결하는 데 있어 딥러닝의 힘을 입증한다.