AlphaFold est un système de apprentissage profond développé par DeepMind qui prédit la structure tridimensionnelle d'une protéine à partir de sa séquence d'acides aminés. Prédire comment une chaîne linéaire d'acides aminés se replie en la forme tridimensionnelle complexe qui détermine la fonction biologique d'une protéine était un problème ouvert en biologie structurale depuis environ cinquante ans, connu sous le nom de problème du repliement des protéines, car la détermination expérimentale des structures par des méthodes comme la cristallographie aux rayons X ou la cryo-microscopie électronique est lente et coûteuse.
CASP14 et la percée de 2020
La deuxième version d'AlphaFold, AlphaFold2, a obtenu un résultat lors de la compétition Critical Assessment of protein Structure Prediction de 2020, connue sous le nom de CASP14, que les organisateurs et des biologistes structuraux indépendants ont décrit comme résolvant efficacement le problème du repliement des protéines pour la majorité des protéines. CASP est une compétition aveugle biennale dans laquelle des équipes de recherche prédisent les structures de protéines dont les structures réelles ont été déterminées expérimentalement mais pas encore publiées, permettant aux organisateurs de noter les prédictions par rapport à une vérité terrain non publiée. AlphaFold2 a atteint un score de précision médian comparable à la résolution des méthodes expérimentales pour la plupart des protéines cibles, un niveau de précision qu'aucune méthode computationnelle antérieure n'avait approché et que les évaluateurs de CASP eux-mêmes et des biologistes externes ont qualifié de résultat transformateur pour le domaine.
Architecture
AlphaFold2 utilisait une architecture basée sur transformeur avec un composant appelé Evoformer, qui traitait à la fois la séquence d'acides aminés et les informations évolutives tirées d'alignements de séquences multiples, des séquences de protéines apparentées à travers différentes espèces, ainsi que des contraintes géométriques, pour affiner de manière itérative une structure prédite. DeepMind a publié l'architecture du modèle et le code d'AlphaFold2 en 2021, et a diffusé des structures prédites pour presque toutes les protéines avec des séquences connues dans la base de données UniProt via la base de données AlphaFold Protein Structure Database (AlphaFold DB), accessible librement, un effort conjoint avec l'Institut européen de bioinformatique, couvrant finalement plus de 200 millions de structures protéiques.
Impact et prix Nobel
La diffusion ouverte par AlphaFold du code et des structures prédites a été largement créditée pour accélérer la recherche en biologie structurale, en découverte de médicaments et en conception d'enzymes, car les chercheurs qui avaient auparavant besoin de mois de travail expérimental ou n'avaient pas accès à des installations de détermination de structures pouvaient obtenir une structure prédite à haute confiance en quelques minutes. En 2024, le cofondateur de DeepMind, Demis Hassabis, et le chercheur principal d'AlphaFold, John Jumper, ont partagé la moitié du prix Nobel de chimie pour le développement d'AlphaFold, l'autre moitié étant attribuée à David Baker pour des travaux distincts de conception computationnelle de protéines ; cette distinction a été largement couverte comme une reconnaissance marquante de la contribution directe de l'intelligence artificielle à une réalisation scientifique de niveau Nobel. DeepMind a ensuite publié AlphaFold3 en 2024, étendant la capacité de prédiction au-delà des protéines individuelles aux interactions entre protéines, ADN, ARN et ligands de petites molécules, ce qui est particulièrement pertinent pour la découverte de médicaments.
Réception et limites
AlphaFold est largement considéré comme l'un des succès appliqués les plus significatifs de l'apprentissage profond en dehors du langage et de la vision, souvent cité aux côtés d'AlphaGo comme preuve de la stratégie de recherche de DeepMind consistant à appliquer des méthodes de apprentissage par renforcement et d'apprentissage profond à des problèmes scientifiques bien posés avec des critères d'évaluation clairs. Les chercheurs ont noté des limites, notamment une fiabilité moindre pour les protéines intrinsèquement désordonnées qui manquent d'une structure stable unique et pour prédire comment les protéines changent de forme de manière dynamique ou interagissent dans une cellule vivante, des domaines qui sont restés des directions de recherche actives après la sortie d'AlphaFold3.