AlphaFold es un programa de inteligencia artificial desarrollado por DeepMind, una subsidiaria de Alphabet, que realiza predicciones de la estructura de las proteínas. Está diseñado utilizando técnicas de aprendizaje profundo y se ha convertido en un logro emblemático en la biología computacional. La segunda versión principal del programa, publicada en 2020, demostró una precisión comparable a los métodos experimentales para la mayoría de las proteínas, transformando el campo de la biología estructural.
El desarrollo de AlphaFold fue reconocido con el Premio Nobel de Química 2024, otorgado conjuntamente a Demis Hassabis y John Jumper por la predicción de la estructura de las proteínas, junto con David Baker por el diseño computacional de proteínas. El éxito del programa puso de relieve el poder de los enfoques de inteligencia artificial para resolver desafíos científicos de larga data.
Antecedentes
Las proteínas consisten en cadenas de aminoácidos que se pliegan espontáneamente para formar las estructuras tridimensionales esenciales para su función biológica. Determinar estas estructuras experimentalmente requiere técnicas como la cristalografía de rayos X, la criomicroscopía electrónica y la resonancia magnética nuclear, todas ellas costosas y que consumen mucho tiempo. En más de 60 años, estos métodos han identificado estructuras para aproximadamente 170 000 proteínas, mientras que se conocen más de 200 millones de proteínas en todas las formas de vida.
Se habían desarrollado métodos computacionales de predicción durante décadas, logrando la modelización por homología una precisión cercana a las técnicas experimentales en los mejores casos. La Evaluación Crítica de la Predicción de Estructuras (CASP, por sus siglas en inglés), iniciada en 1994, proporcionó un punto de referencia riguroso. En 2016, los mejores métodos obtenían solo alrededor de 40 puntos sobre 100 en la prueba de distancia global (GDT, por sus siglas en inglés) para las proteínas más difíciles. AlphaFold participó por primera vez en CASP en 2018, utilizando un enfoque de aprendizaje profundo con IA.
AlphaFold 1 (2018)
AlphaFold 1 se basó en trabajos de la década de 2010 que analizaban grandes bases de datos de secuencias de proteínas relacionadas para encontrar cambios correlacionados en diferentes residuos. Tales correlaciones sugieren proximidad física incluso cuando los residuos no son consecutivos en la secuencia, lo que permite estimar mapas de contacto. AlphaFold 1 amplió este enfoque prediciendo una distribución de probabilidad para las distancias entre residuos, creando efectivamente un mapa de distancias, y utilizó métodos avanzados de aprendizaje para la inferencia.
En diciembre de 2018, AlphaFold 1 ocupó el primer lugar en la competición CASP 13. Fue particularmente exitoso en los objetivos más difíciles, donde no había estructuras modelo disponibles. Sin embargo, el código no se hizo público, excepto para ejecutar las secuencias de CASP.
AlphaFold 2 (2020)
AlphaFold 2, que compitió en CASP14 en noviembre de 2020, representó un cambio arquitectónico significativo respecto a su predecesor. AlphaFold 1 utilizaba módulos entrenados por separado combinados con un potencial energético basado en la física. AlphaFold 2 reemplazó esto con subredes interconectadas que forman un modelo único, diferenciable y de extremo a extremo basado en el reconocimiento de patrones. Un paso final de refinamiento aplicaba restricciones físicas locales mediante la minimización de energía basada en el campo de fuerzas AMBER.
La clave del sistema eran dos módulos que se cree utilizaban un transformador, refinando progresivamente las relaciones entre los residuos de aminoácidos y entre posiciones y secuencias en la alineación de entrada. El programa se entrenó con más de 170 000 estructuras de proteínas del Banco de Datos de Proteínas utilizando entre 100 y 200 GPU. Los datos de entrenamiento también incluían la Gran Base de Datos Fantástica, que contenía 65 983 866 familias de proteínas representadas como alineamientos de secuencias múltiples y modelos ocultos de Markov, cubriendo más de 2.2 mil millones de secuencias de proteínas de bases de datos de referencia, metagenomas y metatranscriptomas.
En CASP14, AlphaFold 2 obtuvo más de 90 puntos en la GDT para aproximadamente dos tercios de las proteínas, donde 100 representa una coincidencia completa con la estructura experimental. Esto fue descrito como "asombroso" y "transformador". Sin embargo, algunos investigadores señalaron que la precisión era insuficiente para un tercio de las predicciones y que el mecanismo subyacente del plegamiento de proteínas seguía sin resolverse.
Publicación e impacto
El 15 de julio de 2021, el artículo de AlphaFold 2 se publicó en Nature junto con software de código abierto y una base de datos de proteomas de especies consultable. En noviembre de 2025, el artículo había sido citado casi 43 000 veces. La publicación hizo que la predicción de la estructura de proteínas fuera accesible para investigadores de todo el mundo, acelerando el trabajo en el descubrimiento de fármacos, el diseño de enzimas y la comprensión de los mecanismos de las enfermedades.
Hassabis y Jumper ya habían ganado el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida y el Premio Albert Lasker por Investigación Médica Básica en 2023 por su liderazgo en el proyecto AlphaFold. El Premio Nobel de Química 2024 consolidó aún más la importancia del logro.
AlphaFold 3 y consecuencias
AlphaFold 3 se anunció el 8 de mayo de 2024, ampliando las predicciones a complejos de proteínas con ADN, ARN, ligandos e iones. Mostró una mejora mínima del 50 % en la precisión para las interacciones de proteínas con otras moléculas en comparación con los métodos existentes.
En 2026, Google anunció que el equipo de AlphaFold se había disuelto, y la mayoría de sus miembros fueron reasignados para trabajar en Gemini, mientras que otros se trasladaron a Isomorphic Labs o abandonaron la empresa por completo. El legado de AlphaFold continúa a través de su código de código abierto y la adopción generalizada de sus métodos en la investigación biológica.