AlphaFold ist ein Programm für künstliche Intelligenz, das von DeepMind, einer Tochtergesellschaft von Alphabet, entwickelt wurde und Vorhersagen zur Proteinstruktur durchführt. Es wurde mit Deep-Learning-Techniken entwickelt und gilt als bahnbrechende Errungenschaft in der Computerbiologie. Die zweite Hauptversion des Programms, die 2020 veröffentlicht wurde, zeigte für die meisten Proteinziele eine Genauigkeit, die mit experimentellen Methoden vergleichbar ist, und veränderte damit das Gebiet der Strukturbiologie grundlegend.
Die Entwicklung von AlphaFold wurde mit dem Nobelpreis für Chemie 2024 gewürdigt, der gemeinsam an Demis Hassabis und John Jumper für die Vorhersage von Proteinstrukturen sowie an David Baker für das computergestützte Proteindesign verliehen wurde. Der Erfolg des Programms unterstrich die Leistungsfähigkeit von Ansätzen der künstlichen Intelligenz bei der Lösung langjähriger wissenschaftlicher Herausforderungen.
Hintergrund
Proteine bestehen aus Ketten von Aminosäuren, die sich spontan zu dreidimensionalen Strukturen falten, die für ihre biologische Funktion essenziell sind. Die experimentelle Bestimmung dieser Strukturen erfordert Techniken wie Röntgenkristallographie, Kryo-Elektronenmikroskopie und Kernspinresonanz, die alle teuer und zeitaufwendig sind. Über 60 Jahre hinweg identifizierten diese Methoden Strukturen für etwa 170.000 Proteine, während mehr als 200 Millionen bekannte Proteine in allen Lebensformen existieren.
Computergestützte Vorhersagemethoden wurden seit Jahrzehnten entwickelt, wobei die Homologiemodellierung in den besten Fällen eine Genauigkeit nahe der experimentellen Techniken erreichte. Die 1994 gestartete Critical Assessment of Structure Prediction (CASP) bot einen strengen Maßstab. Bis 2016 erreichten die besten Methoden bei den schwierigsten Proteinen nur etwa 40 von 100 Punkten im globalen Distanztest (GDT). AlphaFold trat erstmals 2018 bei CASP an und verwendete einen KI-Deep-Learning-Ansatz.
AlphaFold 1 (2018)
AlphaFold 1 basierte auf Arbeiten aus den 2010er-Jahren, die große Datenbanken verwandter Proteinsequenzen analysierten, um korrelierte Veränderungen an verschiedenen Resten zu finden. Solche Korrelationen deuten auf physische Nähe hin, selbst wenn die Reste in der Sequenz nicht aufeinanderfolgen, was die Schätzung von Kontaktkarten ermöglicht. AlphaFold 1 erweiterte dies, indem es eine Wahrscheinlichkeitsverteilung für Abstände zwischen Resten vorhersagte und so effektiv eine Distanzkarte erstellte, und nutzte fortschrittliche Lernmethoden für die Inferenz.
Im Dezember 2018 belegte AlphaFold 1 den ersten Platz insgesamt im 13. CASP-Wettbewerb. Besonders erfolgreich war es bei den schwierigsten Zielen, für die keine vorhandenen Vorlagenstrukturen verfügbar waren. Der Code wurde jedoch nicht öffentlich zugänglich gemacht, außer für die Ausführung von CASP-Sequenzen.
AlphaFold 2 (2020)
AlphaFold 2, das im November 2020 bei CASP14 antrat, stellte eine bedeutende architektonische Abkehr von seinem Vorgänger dar. AlphaFold 1 verwendete separat trainierte Module, die mit einem physikbasierten Energiepotential kombiniert wurden. AlphaFold 2 ersetzte dies durch miteinander verbundene Teilnetzwerke, die ein einziges, differenzierbares, End-to-End-Modell auf Basis von Mustererkennung bilden. Ein abschließender Verfeinerungsschritt wandte lokale physikalische Einschränkungen mithilfe von Energieminimierung auf Basis des AMBER-Kraftfelds an.
Schlüsselkomponenten des Systems waren zwei Module, die vermutlich ein Transformer-Design verwendeten und schrittweise Informationen über Beziehungen zwischen Aminosäureresten sowie zwischen Positionen und Sequenzen im Eingabe-Alignment verfeinerten. Das Programm wurde mit über 170.000 Proteinstrukturen aus der Protein Data Bank trainiert, wobei zwischen 100 und 200 GPUs verwendet wurden. Die Trainingsdaten umfassten auch die Big Fantastic Database mit 65.983.866 Proteinfamilien, dargestellt als Multiple-Sequence-Alignments und Hidden-Markov-Modelle, die über 2,2 Milliarden Proteinsequenzen aus Referenzdatenbanken, Metagenomen und Metatranskriptomen abdeckten.
Bei CASP14 erreichte AlphaFold 2 bei etwa zwei Dritteln der Proteine einen GDT-Wert über 90, wobei 100 eine vollständige Übereinstimmung mit der experimentellen Struktur bedeutet. Dies wurde als „erstaunlich“ und „transformativ“ beschrieben. Einige Forscher wiesen jedoch auf unzureichende Genauigkeit bei einem Drittel der Vorhersagen hin und darauf, dass der zugrunde liegende Mechanismus der Proteinfaltung weiterhin ungelöst sei.
Veröffentlichung und Auswirkungen
Am 15. Juli 2021 wurde der AlphaFold-2-Artikel in Nature veröffentlicht, zusammen mit Open-Source-Software und einer durchsuchbaren Datenbank von Spezies-Proteomen. Bis November 2025 wurde der Artikel fast 43.000-mal zitiert. Die Veröffentlichung machte die Vorhersage von Proteinstrukturen für Forscher weltweit zugänglich und beschleunigte Arbeiten in der Wirkstoffforschung, im Enzymdesign und beim Verständnis von Krankheitsmechanismen.
Hassabis und Jumper hatten zuvor 2023 den Breakthrough Prize in Life Sciences und den Albert Lasker Award for Basic Medical Research für ihre Leitung des AlphaFold-Projekts gewonnen. Der Nobelpreis für Chemie 2024 festigte die Bedeutung dieser Errungenschaft weiter.
AlphaFold 3 und Nachwirkungen
AlphaFold 3 wurde am 8. Mai 2024 angekündigt und erweiterte die Vorhersagen auf Komplexe von Proteinen mit DNA, RNA, Liganden und Ionen. Es zeigte eine Verbesserung der Genauigkeit bei Proteininteraktionen mit anderen Molekülen um mindestens 50 % im Vergleich zu bestehenden Methoden.
Im Jahr 2026 gab Google bekannt, dass das AlphaFold-Team aufgelöst wurde, wobei die meisten Mitglieder für die Arbeit an Gemini neu zugewiesen wurden, während andere zu Isomorphic Labs wechselten oder das Unternehmen vollständig verließen. Das Vermächtnis von AlphaFold besteht durch seinen Open-Source-Code und die weit verbreitete Übernahme seiner Methoden in der biologischen Forschung fort.