AlphaFold 2020 ist ein Programm für künstliche Intelligenz, das von DeepMind, einer Tochtergesellschaft von Alphabet, entwickelt wurde und Proteinstrukturen aus Aminosäuresequenzen mithilfe von Deep-Learning-Techniken vorhersagt. Beim 14. Critical Assessment of Structure Prediction (CASP14)-Wettbewerb im November 2020 erreichte es eine beispiellose Genauigkeit und erzielte bei etwa zwei Dritteln der getesteten Proteine einen Wert von über 90 im globalen Distanztest (GDT), wobei 100 eine vollständige Übereinstimmung mit experimentell bestimmten Strukturen darstellt. Die Ergebnisse wurden von Forschern als „verblüffend“ und „transformativ“ beschrieben, obwohl einige anmerkten, dass die Genauigkeit für ein Drittel der Vorhersagen weiterhin unzureichend war und der zugrunde liegende Mechanismus der Proteinfaltung weiterhin ungelöst bleibt.
Hintergrund
Proteine bestehen aus Ketten von Aminosäuren, die sich spontan zu dreidimensionalen (3-D) Strukturen falten, die für das Verständnis biologischer Funktionen wesentlich sind. Experimentelle Methoden wie Röntgenkristallographie, Kryo-Elektronenmikroskopie und Kernspinresonanz (NMR) sind teuer und zeitaufwendig; in über 60 Jahren haben sie Strukturen für etwa 170.000 Proteine bestimmt, während über 200 Millionen bekannte Proteine in allen Lebensformen existieren. Computergestützte Vorhersagemethoden, einschließlich Homologiemodellierung auf Basis molekularer Evolution, erreichten bis 2016 GDT-Werte von nur etwa 40 von 100 für die schwierigsten Proteine, wie von CASP bewertet, das 1994 ins Leben gerufen wurde, um die wissenschaftliche Gemeinschaft herauszufordern. AlphaFold trat erstmals 2018 mit einem KI-Deep-Learning-Ansatz bei CASP an.
Algorithmus
DeepMind trainierte das Programm mit über 170.000 Proteinstrukturen aus der Protein Data Bank, einem öffentlichen Repository für Sequenzen und Strukturen. Das System verwendet eine Form von Aufmerksamkeitsnetzwerken, eine Deep-Learning-Technik, die Teile eines größeren Problems identifiziert und zu einer Gesamtlösung zusammenfügt. Das Training wurde auf zwischen 100 und 200 GPUs durchgeführt.
AlphaFold 1 (2018)
AlphaFold 1, das CASP13 im Dezember 2018 gewann, baute auf früheren Arbeiten auf, die große Datenbanken verwandter Proteinsequenzen analysierten, um korrelierte Veränderungen an nicht aufeinanderfolgenden Resten zu finden, was auf physische Nähe hindeutet. Es erweiterte dies, indem es Wahrscheinlichkeitsverteilungen für Abstände zwischen Resten schätzte, Kontaktkarten effektiv in Distanzkarten umwandelte und fortschrittlichere Lernmethoden verwendete. Der Code wurde nicht öffentlich zugänglich gemacht, außer für die Ausführung auf CASP-Sequenzen.
AlphaFold 2 (2020)
Die Version von 2020 unterscheidet sich erheblich von ihrem Vorgänger. AlphaFold 1 verwendete separat trainierte Module, kombiniert mit einem physikbasierten Energiepotential; AlphaFold 2 ersetzte dies durch miteinander verbundene Subnetzwerke, die ein einziges, differenzierbares, End-to-End-Modell auf Basis von Mustererkennung bilden, das integriert trainiert wird. Nach der Konvergenz des neuronalen Netzwerks wendet ein finaler Verfeinerungsschritt lokale physikalische Beschränkungen mithilfe von Energieminimierung auf Basis des AMBER-Kraftfelds an, das die vorhergesagte Struktur nur geringfügig anpasst. Zu den Schlüsselkomponenten gehören zwei Module, die wahrscheinlich auf einem Transformer-Design basieren und schrittweise Informationen über Beziehungen zwischen Aminosäureresten sowie zwischen Positionen und Sequenzen im Eingabe-Alignment verfeinern. Die Einbeziehung metagenomischer Daten verbesserte die Qualität der Multiplesequenz-Alignments, und die Trainingsdaten stammten aus der eigens erstellten Big Fantastic Database mit 65.983.866 Proteinfamilien, die 2.204.359.010 Proteinsequenzen aus Referenzdatenbanken, Metagenomen und Metatranskriptomen abdeckt.
Auswirkungen und Anerkennung
Die CASP14-Ergebnisse von AlphaFold 2 wurden weithin anerkannt. Am 15. Juli 2021 wurde das Paper in Nature als Vorabveröffentlichung publiziert, zusammen mit Open-Source-Software und einer durchsuchbaren Datenbank von Spezies-Proteomen. Bis November 2025 wurde das Paper fast 43.000-mal zitiert. Demis Hassabis und John Jumper teilten sich eine Hälfte des Nobelpreises für Chemie 2024 „für die Vorhersage von Proteinstrukturen“, während David Baker die andere Hälfte „für das computergestützte Proteindesign“ erhielt. Zuvor hatten sie 2023 den Breakthrough Prize in Life Sciences und den Albert Lasker Award for Basic Medical Research gewonnen. Einige Forscher merkten jedoch an, dass die Genauigkeit für ein Drittel der Vorhersagen unzureichend war und dass das Programm die zugrunde liegenden Regeln der Proteinfaltung nicht offenlegte, sodass das Proteinfaltungsproblem ungelöst blieb.
Vermächtnis
AlphaFold 3 wurde am 8. Mai 2024 angekündigt und kann Strukturen von Komplexen vorhersagen, die Proteine mit DNA, RNA, Liganden und Ionen bilden, mit einer mindestens 50%igen Verbesserung der Genauigkeit bei Proteininteraktionen mit anderen Molekülen im Vergleich zu bestehenden Methoden. Im Jahr 2026 gab Google bekannt, dass das AlphaFold-Team aufgelöst wurde, wobei die meisten Mitglieder an der Arbeit an Gemini neu zugewiesen wurden und andere zu Isomorphic Labs wechselten oder das Unternehmen vollständig verließen. Der Durchbruch von 2020 bleibt ein Meilenstein in der Anwendung von maschinellem Lernen auf die Biologie und demonstriert die Kraft von Deep Learning bei der Lösung komplexer wissenschaftlicher Probleme.