AlphaFold ist ein Deep learning-System, das von DeepMind entwickelt wurde und die dreidimensionale Struktur eines Proteins aus seiner Aminosäuresequenz vorhersagt. Die Vorhersage, wie eine lineare Kette von Aminosäuren sich in die komplexe dreidimensionale Form faltet, die die biologische Funktion eines Proteins bestimmt, war seit ungefähr fünfzig Jahren ein offenes Problem in der Strukturbiologie, bekannt als das Proteinfaltungsproblem, da die experimentelle Bestimmung von Strukturen durch Methoden wie Röntgenkristallographie oder Kryo-Elektronenmikroskopie langsam und teuer ist.
CASP14 und der Durchbruch 2020
Die zweite Version von AlphaFold, AlphaFold2, erzielte bei der Critical Assessment of protein Structure Prediction-Wettbewerb 2020, bekannt als CASP14, ein Ergebnis, das Organisatoren und unabhängige Strukturbiologen als effektive Lösung des Proteinfaltungsproblems für die Mehrheit der Proteine beschrieben. CASP ist ein zweijährlicher Blinde-Wettbewerb, bei dem Forschungsteams die Strukturen von Proteinen vorhersagen, deren echte Strukturen experimentell bestimmt, aber noch nicht veröffentlicht wurden, sodass Organisatoren die Vorhersagen gegen unveröffentlichte Grundwahrheiten bewerten können. AlphaFold2 erreichte eine mediane Genauigkeitsbewertung, die mit der Auflösung experimenteller Methoden für die meisten Zielproteine konkurrenzfähig war, ein Genauigkeitsniveau, das von keiner früheren computergestützten Methode erreicht worden war und das von CASPs eigenen Gutachtern und externen Biologen als transformatives Ergebnis für das Feld bezeichnet wurde.
Architektur
AlphaFold2 verwendete eine auf Transformer (architecture) basierende Architektur mit einer Komponente namens Evoformer, die sowohl die Aminosäuresequenz als auch evolutionäre Informationen aus multiplen Sequenzalignments, verwandten Proteinsequenzen über verschiedene Arten hinweg, zusammen mit geometrischen Randbedingungen verarbeitete, um eine vorhergesagte Struktur iterativ zu verfeinern. DeepMind veröffentlichte die Modellarchitektur und den Code von AlphaFold2 im Jahr 2021 und stellte vorhergesagte Strukturen für nahezu alle Proteine mit bekannten Sequenzen in der UniProt-Datenbank über die frei zugängliche AlphaFold Protein Structure Database (AlphaFold DB) bereit, eine gemeinsame Anstrengung mit dem European Bioinformatics Institute, die letztendlich über 200 Millionen Proteinstrukturen abdeckte.
Auswirkungen und der Nobelpreis
Die offene Veröffentlichung von sowohl Code als auch vorhergesagten Strukturen durch AlphaFold wurde weithin dafür anerkannt, die Forschung in Strukturbiologie, Arzneimittelentwicklung und Enzymdesign zu beschleunigen, da Forscher, die zuvor Monate experimenteller Arbeit benötigten oder keinen Zugang zu Strukturbestimmungseinrichtungen hatten, in Minuten eine hochkonfidente vorhergesagte Struktur erhalten konnten. Im Jahr 2024 teilten sich DeepMind-Mitbegründer Demis Hassabis und der AlphaFold-Leitforscher John Jumper die Hälfte des Nobelpreises für Chemie für die Entwicklung von AlphaFold, wobei die andere Hälfte an David Baker für separate computergestützte Proteindesignarbeiten vergeben wurde; die Auszeichnung wurde weithin als wegweisende Anerkennung des direkten Beitrags von künstlicher Intelligenz zu einer wissenschaftlichen Leistung auf Nobelpreisniveau berichtet. DeepMind veröffentlichte anschließend AlphaFold3 im Jahr 2024, das die Vorhersagefähigkeit über einzelne Proteine hinaus auf Interaktionen zwischen Proteinen, DNA, RNA und kleinen Molekül-Liganden erweitert, was insbesondere für die Arzneimittelentwicklung relevant ist.
Rezeption und Einschränkungen
AlphaFold gilt allgemein als einer der bedeutendsten angewandten Erfolge des Deep Learning außerhalb von Sprache und Vision und wird häufig zusammen mit AlphaGo als Beleg für die Forschungsstrategie von DeepMind angeführt, Reinforcement learning- und Deep-Learning-Methoden auf gut definierte wissenschaftliche Probleme mit klaren Bewertungskriterien anzuwenden. Forscher stellten Einschränkungen fest, darunter eine geringere Zuverlässigkeit für intrinsisch ungeordnete Proteine, denen eine einzelne stabile Struktur fehlt, sowie für die Vorhersage, wie Proteine dynamisch ihre Form ändern oder innerhalb einer lebenden Zelle interagieren, Bereiche, die nach der Veröffentlichung von AlphaFold3 aktive Forschungsrichtungen blieben.